在古日本君不君臣不臣的时代，一名武士醍醐景光为了出人头地、统一天下，将自己即将出生的儿子献祭给48个魔神。一出生就缺少了身上48个部位的幼儿被父亲视为怪物欲杀之，善良的母亲救了他，并将他放入木盆顺流而下。后来被名为寿光的隐士所救，替他补足了身上所缺乏的部位并养他长大。寿光去世后，百鬼丸了解到自己身体残缺的原因，开始斩杀魔神，以便收复被掠夺的身体部位，并探寻身世之谜的旅程。

时为战国。醍醐之国主景光，在某所寺院的大堂中，向12尊鬼神像许愿领土繁荣。作为交换而诞生的景光之后嗣，身体各处都有所欠缺，被视作不祥之子而抛弃到河川之中。时光流逝，鬼神实现了与景光的约定，国家迎来